Theo phân loại của Coombs và Gel, quá mẫn typ IV hay quá mẫn muộn được dùng để chỉ tất cả những phản ứng quá mẫn xảy ra sau 12 giờ tính từ khi kháng nguyên xâm nhập vào lần thứ 2. Lúc đó cơ chế của phản ứng vẫn chưa được biết, và cho đến nay cũng chỉ biết được có một phần . Có một điều đã rõ đó là có nhiều phản ứng miễn dịch có thể gây ra quá mẫn muộn. Không giống ba typ quá mẫn kia, quá mẫn muộn chỉ truyền thụ động được từ  con vật này sang con vật khác bằng tế bào T chứ không phải bằng huyết thanh. Tế bào T cần thiết để tạo ra quá mẫn muộn được gọi là T quá mẫn muộn (tức Td).

Quá mẫn muộn thường gặp trong nhiều phản ứng dị ứng đối với vi khuẩn, virus và nấm, trong viêm da tiếp xúc do nhạy cảm với một số hóa chất có công thức cấu tạo đơn giản và trong phản ứng thải bỏ mảnh ghép. Mô hình được hiểu biết rỏ nhất là phản ứng Mantoux thực hiện bằng cách tiêm tuberculin cho một cơ thể đã có vi khuẩn mycobacterium đột nhập và cơ  thể  tạo  phản ứng miễn  dịch tế  bào chống vi  khuẩn này. Phản ứng Mantoux được đặc trưng bởi đỏ và cứng da xuất hiện nhiều giờ sau khi tiêm, đạt tối đa sau 24 đến 48 giờ, sau đó giảm dần. Trong giai đoạn sớm nhất của phản ứng, ta thấy có sự tập trung tế bào đơn nhân xung quanh các mạch máu và sau đó là sự thoát mạch của rất nhiều tế bào mono và bạch cầu múi. Trong giai đoạn tiếp theo ta có thể thấy sự thâm nhiễm kéo dài của tế bào lymphô và tế bào thuộc hệ đơn nhân/đại thực bào. Điều này ngược với phản ứng Arthus trong đó chỉ có thâm nhiễm bạch cầu múi.

Chúng ta cũng có thể thấy phản ứng da tương tự thế này đối với các protein hòa tan trong truờng hợp trước đó đã gây mẫn cảm bằng các protein này trộn với tá chất Freud hoàn toàn. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, nếu con vật được mẫn cảm với chỉ kháng nguyên hoặc tá chất Freud không hoàn toàn (tức không có xác vi khuẩn lao) thì phản ứng quá mẫn muộn xảy ra trong thời gian ngắn hơn và phản ứng da cũng chỉ tồn tại thoáng qua. Người ta gọi phản ứng này là quá mẫn Jones-Mote, gần đây được đổi tên là “quá mẫn tế bào ái kiềm da” (cultaneous basophil hypersensitivity) vì có một tỉ lệ rất cao tế bào ái kiềm thâm nhiễm ở da.

Hình. Cơ sở tế bào của quá mẫn typ IV.

Tế bào Th tiết ra lymphokin tác dụng lên đại thực bào gây kết tập tế bào tại vị trí kháng nguyên. Hiện tượng thực bào mạn tính sau đó tạo nên hình ảnh u hạt. Đồng thời tế bào Tc cũng được hoạt hóa gây tổn thương tế bào nhiễm kháng nguyên (virus).

Cơ sở tế bào học của quá mẫn typ IV

Khác với typ quá mẫn khác, quá mẫn typ IV không thể truyền cho cá thể khác bằng huyết thanh mà chỉ có thể truyền qua tế bào lymphô, đặc biệt là tế bào lymphô T. Gần đây người ta phát hiện có thể truyền bằng một chất có trọng lượng phân tử thấp chiết xuất từ bạch cầu gọi là yếu tố truyền Lawrence. Tuy nhiên, bản chất của chất này vẫn còn chưa biết rõ. Chất chiết xuất này có chứa nhiều yếu tố hình như có khả năng kích thích các tế bào T đã được chuẩn bị để tham gia vào phản ứng quá mẫn muộn.

Cần luôn nhớ rằng tổn thương quá mẫn là hậu quả của phản ứng quá mức giữa kháng nguyên với cơ chế miễn dịch tế bào vẫn còn bình thường. sau tiếp xúc đầu tiên, các tế bào nhớ nhận diện kháng nguyên cùng với các phân tử MHC lớp II trên đại thực bào để rồi được kích thích và chuyển dạng thành tế bào non để tăng sinh. Tế bào T đã được kích thích giải phóng nhiều yếu tố hòa tan có chức năng làm trung gian cho đáp ứng quá mẫn xảy ra sau đó nhờ thu hút và hoạt hóa đại thực bào; chúng đồng thời cũng giúp để biến các tế bào tiền thân của T gây độc trở thành các tế bào giết và gây tổn thương mô.

Tổn thương mô do phản ứng typ IV

Nhiễm trùng trên bệnh nhân lao hoặc trên tổn thương u hạt ở da của bệnh nhân phong, các tổn thương do phản ứng dị ứng với vi khuẩn như tạo, casein hóa và nhiễm độc toàn thân có lẽ do tình trạng quá mẫn qua trung gian tế bào đối với các sản phẩm vi khuẩn mà ra. Khi đấu tranh giữa sự nhân lên của vi khuẩn và sự đề kháng của cơ thể xảy ra theo chiều hướng bất lợi cho cơ thể thì các kháng nguyên vi khuẩn tồn tại trong cơ thể sẽ kích động một phản ứng quá mẫn muộn tại chỗ và mạn tính. Sự giải phóng liên tục các lymphokin bởi tế bào T dẫn đến sự tập trung của nhiều loại đại thực bào nơi có kháng nguyên xâm nhập. Một số đại thực bào sẽ tạo thành những dãy tế bào dạng biểu mô, và một số thì biến thành các tế bào khổng lồ sau khi nuốt vi khuẩn vào. Đại thực bào nào còn để lại kháng nguyên vi sinh vật trên bề mặt sẽ trở thành tế bào đích  cho các tế bào giết và sẽ bị tiêu diệt. Ngoài ra, tại những nơi này, các cytokin còn gây độc trực tiếp tế bào đồng thời hoạt hóa tế bào NK để tiếp tục gây các tổn thương khác đối với mô. Toàn bộ các hoạt động vừa kể dẫn đến hình thành một hình thái tổn thương gọi là u hạt mạn tính và đây là phản ứng có lợi nhằm mục đích tạo nên một lớp vỏ bọc để khoanh khu vực tổn thương lại.

Ngoài các vi khuẩn Mycobacterium, tổn thương quá mẫn typ IV còn có thể gặp đối  với  các  nhiễm trùng virus như virus đậu màu, sởi,  herpes simplex. Một số nấm và ký sinh trùng cũng có thể gây kiểu quá mẫn này.

Viêm da tiếp xúc

Đường da là con đường thuận lợi đối với việc gây quá mẫn tế bào nhờ có nhiều tế bào Langerhans là những tế bào trình diện kháng nguyên hữu hiệu có thể nhanh chóng mang kháng nguyên đến trình diện với tế bào lympho ở hạch ngoại biên gần đó. Quả vậy, phản ứng quá mẫn muộn dễ dàng xảy ra với các hóa chất ngoại lai tiếp xúc với cơ thể qua đường da và kết hợp với các thành phần protein cơ thể trong da để trở thành kháng nguyên lạ và dễ dàng bị bắt giữ bởi tế bào trình diện kháng nguyên Langerhans, hậu quả là xảy ra phản ứng quá mẫn muộn do hóa chất này gây ra. Phản ứng viêm da tiếp xúc do quá mẫn được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm tế bào đơn nhân đạt cường độ tối đa sau 12-15 giờ và phù nề lớp thượng bì do hình thành các nang nước nhỏ. Quá mẫn tiếp xúc có thể xảy ra ở những người làm việc với các hóa chất và trở nên mẫn cảm với các hóa chất này, ví dụ picryl chloride, pycryl chromat, p-phenylene diamin, neomycin, muối nikel là những hóa chất thường gặp có thể gây quá mẫn tiếp xúc.

Các trường hợp khác

Quá mẫn muộn cũng đã đóng góp quan trọng trong việc gây phản ứng muộn cho một số trường hợp bị côn trùng đốt. Trong trường hợp ghép cùng loài, hoạt động gây thải ghép do tế bào T gây độc là một cơ chế quan trọng, đây cũng là một thể dạng của quá mẫn typ IV. Trong một số bệnh tự miễn, người ta đã ghi nhận có vai trò của quá mẫn muộn trong cơ chế gây tổn thương.