Sinh lý bệnh ung thư

Khái niệm về ung thư

Ung thư là sự tăng sinh tế bào vô hạn, bất chấp sự kiểm soát bình thường, có khả năng xâm chiếm các tổ chức chung quanh và di căn đi nơi khác.

Ngày nay người ta đã biết bản chất ung thư liên quan liên quan đến các biến đổi di truyền trên DNA làm sai hỏng tiến trình tăng sinh tế bào bình  thường.  Nguyên  nhân  do  đột  biến  của  các  gen  sinh  ung  thư (oncogene) hay gen ức chế sinh ung thư (tumor suppressor gene). Xác định được sự thay đổi đột biến đó để chẩn đoán sớm ung thư, mặt khác người ta có thể dùng các biện pháp gen để điều trị ung thư (genotherapy)

Các yếu tố gây ung thư và cơ chế tác dụng

Yếu tố lý học

Bức xạ mặt trời (không ion hoá): Tia tử ngoại mặt trời có thể gây ung thư da, các u hắc tố (melanoma). Tính nhạy cảm với ánh sáng mặt trời liên quan nghịch với sắc tố da vì melanin có tác dụng lọc bức xạ tử ngoại có hiệu quả.

Bức xạ ion hoá: Có thể gây ung thư da và ung thư máu. Những vùng có hàm lượng phóng xạ cao trong không khí (tại Hiroshima và Nagasaki ở Nhật Bản) có tỷ lệ ung thư dòng tế bào tuỷ cấp tính cao do nhiễm xạ từ khi trong bụng mẹ cũng như người hành nghề  quang tuyến, tiếp xúc với chất phóng xạ, điều trị với tia xạ, I131 hay P32.v.v.  Ngược lại, chuột bị chiếu tia xạ toàn thân hay bị u lympho và ung thư máu thể lympho.

Yếu tố hoá học

Các yếu tố hoá học gây ung thư ngày càng phát hiện nhiều (hơn 50.000 hoá chất đã được sử dụng trong công nghiệp và mỗi năm có thêm 1.000 chất mới). Chúng có thể là hợp chất vô cơ (arsen, crom, nickel.v.v.) hoặc hữu cơ hydrocarbua đa vòng, axit amin thơm, nitrosamin, thuốc nhuộm, hydrazin, các chất gây alkyl hoá, một số chất kháng sinh, một số chất có trong thiên nhiên như aflatoxin và ngay cả một vài nội tiết steroid tổng hợp. Cơ chế tác dụng của hoá chất gây ung thư có thể chia làm hai nhóm:

Tác dụng trực tiếp ở dạng chúng được đưa vào cơ thể:

Các hợp chất có nhân alkyl.

Các hợp chất có arsenic.

Chromate và amiant dùng trong công nghệ khai khoáng.

Tác dụng gián tiếp qua chuyển hoá (tiền thân chất gây ung thư): sau khi đưa vào cơ thể thì sẽ được các enzym hay vi khuẩn đường ruột biến đổi trở thành chất gây ung thư.

Polynuclear acromatic hydrocarbone: gặp rất nhiều trong môi trường và trong đời sống:Trong khói bếp, khói thuốc lá, bồ hóng, nhựa đường, hắc ín, khói động cơ nổ thải ra.v.v. Còn gặp trong sản phẩm kỹ nghệ hoá học tổng hợp, chưng cất dầu hoả.v.v.

Acromatic amines: Sử dụng nhiều trong công nghệ hoá chất như 2-naph-thylamine, 4-nitro biphenyl, benzydine. Tần suất và cơ quan bị ung thư bởi một hoá chất nhất định thường có tính đặc hiệu loài, chủng tộc và phản ảnh yếu tố di truyền.

Hợp chất có nhân azote: thuốc nhuộm như orthoaminozotoluene (màu đỏ), 4-dimethylaminobenzene (màu vàng) có thể gây ung thư  phủ tạng ở thợ nhuộm.

Các nitrosamine, triazene: có nhiều trong thức ăn (rau, thịt, cá, nước chấm) với hàm lượng cao ở thức ăn khô, thức ăn để lâu ngày, thức ăn tổng hợp. Quá trình chuyển hoá như sau:

NO3 - vi khuẩn/ enzym/ NO2.

NO2  + R-CH2NH-R( R-CH2N (NO)-R (alkylnitrosamine: chất gây ung thư).

Phản ứng này xảy ra trong dạ dày, từ các nitrate có sẳn trong thức ăn dưới tác dụng của vi khuẩn và men, chuyển hoá thành nitrite, sau đó gắn với gốc R để trở thành alkylnitrosamine có khả năng gây ung thư.

Các hợp chất có sẳn trong thiên nhiên: aflatoxin trong nấm mốc của đậu phụng (lạc)  và một số loại ngũ cốc khác. Chất pyrrolyzidine có trong một số cây dùng thay chè ở một số bộ tộc Châu Phi có tác dụng chữa bệnh nhưng có thể gây ung thư gan với liều nhỏ dùng lâu ngày. Ngoài ra Safrol trong hương liệu, chất cyclamate trong gia vị có thể gây ung thư gan, bàng quang , dạ dày.v.v.

Vai trò của vi rút

Sự khác biệt lớn nhất giữa vi rút gây ung thư và vi rút gây bệnh nhiễm khuẩn đơn thuần là vi rút gây nhiễm khuẩn khi phân bào và phát triển trong tế bào chủ sẽ phá huỷ tế bào mà chúng ký sinh trong khi vi rút gây ung thư thì vừa dung giải (ít hơn) vừa gây chuyển biến ác tính trong tế bào. Điều này đã được chứng minh ở thực nghiệm và lâm sàng.

Một số vi rút liên quan đến ung thư ở người:

Vi rút DNA

Họ Apovavirus (papillomavirus).

Họ Hepadnavirus (hepatitis B virus).

Họ Herpesvirus (Epstein – Barr virus).

Vi rút RNA

Retrovirus (HIV-1, HIV-2).

Các yếu tố liên quan sự xuất hiện ung thư

Di truyền

Các loại vật khác nhau về tính thụ cảm với hoá chất gây ung thư. Khó xác định ảnh hưởng di truyền trong ung thư người vì khó tách biệt các yếu tố kinh tế, xã hội, môi trường. Tuy nhiên sự xuất hiện của nhiễm sắc thể Philadelphia trong bệnh bạch cầu tuỷ mãn tính, ung thư xuất hiện ở trẻ sinh đôi là nét đặc thù của ung thư gia đình.

Ngoài ra, ung thư liên quan với chủng tộc như u lympho Burkitt gặp tỷ lệ cao ở người Uganda trong khi ung thư vòm mũi họng thì tỷ lệ cao ở người Trung quốc, dù đã di cư sang Mỹ lâu năm so với dân địa phương. Đặc biệt, tỷ lệ nhiễm vi rút Epstein – Barr của các cư dân trên thế giới là như nhau 95-97%.

Tuổi, giới

Sự phát triển ung thư của một số tổ chức và cơ quan phụ thuộc vào giới, tuổi. Một số ung thư hay xuất hiện ở nam do liên quan nghề nghiệp hay hút thuốc. Nội tiết có thể giữ vai trò hoá chất gây ung thư nội sinh (cấu trúc nội tiết sinh dục giống cấu trúc benzopyrene, cholesterol.v.v.).

Tuổi càng cao thì tần số biến dị càng tăng (>10-5), đáp ứng miễn dịch giảm thì càng tăng khả năng bị ung thư. Trong thực nghiệm thì tổ chức đích ở những động vật non thì nhạy cảm với yếu tố gây ung thư hơn là già.

Dinh dưỡng

Chuột cho ăn đói về lượng nhưng không thiếu chất thì tỷ lệ ung thư thực nghiệm thấp do hạn chế năng lượng; tế bào sẽ không phân bào đầy đủ dù đã bị biến đổi ác tính.

Hàm lượng chất béo cao trong chế độ ăn của người Châu Âu so với người Châu Á có thể ảnh hưởng đến nội tiết tố steroid; do đó phụ nữ Châu Âu dễ bị ung thư vú hơn phụ nữ  Châu Á hoặc do chế độ ăn ít chất xơ đã làm cho tỷ lệ ung thư đại tràng tăng ở người Châu Âu.

Môi trường

Môi trường sinh sống (độ ẩm, ô nhiễm, khí hậu.v.v.) cùng với các điều kiện sinh sống và dinh dưỡng đều là những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh ung thư. Ví dụ: ung thư vòm mũi họng tỷ lệ cao ở Châu Á nhất là những vùng chài lưới ở biển hay ăn cá tôm khô, ung thư tuyến giáp thường gặp ở Thuỵ Sĩ, ung thư phế quản phổi cao ở các nước có nhiều người nghiện thuốc lá.v.v. Làm trong sạch môi trường, thay đổi những điều kiện sống, thói quen bất lợi góp phần lớn trong việc phòng chống sự phát triển ung thư trong cộng đồng.

Yếu tố nội tiết

Có hai loại ung thư chịu ảnh hưởng rõ của nội tiết: ung thư tiền liệt tuyến không phát triển sau khi cắt bỏ tinh hoàn hay tiêm oestrogen. Trong thực nghiệm người ta có thể gây u buồng trứng, u tinh hoàn và tử cung ở chuột bằng tiêm oestrogen hay kích tố sinh dục. Ung thư vú không cắt bỏ khối u được thì cắt bỏ buồng trứng và tiêm androgen.

Yếu tố miễn dịch

Những tế bào ác tính mang kháng nguyên ung thư kích thích hệ thống đáp ứng miễn dịch chống lại chúng. Tuy nhiên, nếu hệ thống miễn dịch chống ung thư suy giảm như ở tuổi già sẽ làm ung thư dễ xuất hiện. Tỷ lệ một số loại ung thư tăng cao ở người suy giảm miễn dịch. Kích thích bộ máy miễn dịch để tự chống trả lại bệnh ung thư là một hướng mới có nhiều hứa hẹn trong tương lai gần.

Các giả thuyết chính trong cơ chế bệnh sinh ung thư

Có hai khả năng dẫn đến ung thư:

Đột biến cấu trúc làm gen sinh ung thư trở nên siêu hoạt: alen biến đổi được gọi là oncogen (gen sinh ung thư); còn alen bình thường gọi là proto-oncogen (gen tiền sinh ung thư).

Đột biến cấu trúc làm gen kềm hãm bị bất hoạt: gen kềm hãm còn được gọi là gen ức chế sinh ung thư.

Gần đây một số tác giả còn chứng minh có sự biến đổi ngoài gen (epigenetic change). ví dụ sự methyl hoá quá mức các đảo CpG trong promoter ở gen p53 cũng làm thuận lợi cho ung thư phát triển).

Thuyết vi rút sinh ung thư

Thuyết vi rút sinh ung thư bắt nguồn từ những công trình nghiên cứu về vi rút của Kellermann và Bang, Rous.v.v. Đa số vi rút sinh ung thư trên thực nghiệm đều thuộc loại vi rút RNA , các RNA này rất giống RNA của tế bào chủ. Todaro và Huebner phát hiện bộ gen vi rút RNA nằm trong nhân tế bào chủ và khi hoạt động sẽ như một vi rút thực sự sẽ làm tổn thương sự tổng hợp DNA của tế bào và kết hợp RNA của vi rút với acid nhân của tế bào chủ hình thành acid nhân mới, một bộ gen mới có khả năng tăng sinh vô hạn cơ thể không kiểm soát được tạo nên những tế bào ác tính. Một số ung thư có bằng chứng của vi rút trên người. Nghiên cứu thực nghiệm cho thấy sự kiểm soát của miễn dịch có vai trò trực tiếp với vi rút hơn là kháng nguyên ung thư. Những chuột không có tuyến ức hoặc sử dụng huyết thanh kháng tế bào lympho không phải luôn luôn phát triển u, trong khi tỷ lệ ung thư rất cao khi sử dụng chuột nhiễm DNA của vi rút polyoma. Đáp ứng miễn dịch trong phần lớn khối u ít hiệu quả.

Một vài loại u ở người đã biết rõ vai trò của vi rút như ung thư cổ tử cung, ung thư gan có thể gây ra nhiều tử vong trên thế giới. Kháng nguyên vi rút trên bề mặt tế bào có lẽ là các đích của hệ thống miễn dịch nhưng đã thể hiện rõ bằng chứng của sự thay đổi của di truyền (đột biến, khuếch đại gen, mất đoạn gen, chuyển đoạn gen). Một số kháng nguyên của tế bào ung thư nói chung không có trên tổ chức bình thường (TATAs- Tumor Associated Transplantation Antigens), một số khác có thể có ở người bình thường nhưng đặc hiệu khối u trên từng cá thể (TSTAs-Tumor Specific Transplantation Antigens), vi dụ kháng nguyên CD10 trên tế bào tiền B.

Thuyết đột biến gen do các yếu tố vật lý, hoá học

Sự biến đổi này bao gồm:

Biến đổi số lượng và cấu trúc của nhiễm sắc thể.

Biến đổi gen do thay đổi cấu trúc DNA tạo những gen đột biến.

Cơ chế gây đột biến của một số nguyên nhân: đột biến có thể xảy ra do tác động của các tác nhân trong môi trường sống và đột biến tự nhiên xảy ra trong quá trình tế bào nhân đôi. Ở người xảy ra với tần số thấp, nhưng có thể tăng khi có nhiều yếu tố nội và ngoại sinh can thiệp.

Tác dụng tia phóng xạ ion hoá (tiaX): Khi chiếu tia X vào tổ chức, tần số đột biến tăng dến 150 lần, gây nên đột biến DNA, rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể. Cơ chế do tia X có thể tách các electron ra khỏi nguyên tử do đó thay đổi điện tích và dẫn đến sự thay đổi cấu trúc của DNA do các phản ứng hoá học xảy ra.

Các tia xạ không ion hoá: Không làm thay đổi điện tích của các nguyên tử nhưng có thể làm cho các electron nhảy từ vòng này sang vòng khác và dẫn đến sự thay đổi những cặp bazơ cạnh nhau. Ví dụ tia tử ngoại làm cho các bazơ pyrimidine liên kết cộng hoá trị (thymine và cytosine) làm thành cặp pyrimidine, sẽ không bắt cặp chính xác với bazơ purin trong quá trình nhân đôi DNA.

Hoá chất: nhiều loại hoá chất gây đột biến trên cả gen và nhiễm sắc thể trực tiếp và gián tiếp  (acrydine có thể tự cài vào các bazơ làm méo cấu trúc xoắn kép của DNA và gây đột biến DNA.

Hoá chất tác động lên acid nhân tạo nên những nhiễm sắc thể kém bền vững, tạo nên gen đột biến tức thì hoặc vài thế hệ sau mới xuất hiện.

Hoá chất tác động thông qua ức chế enzym catalase có khả năng ngăn cản hoặc hạn chế đột biến gen.

Các oncogen và proto - oncogen

Proto- oncogen

Là các gen mà bình thường có vai trò kiểm soát sự sinh sản tế bào và sự biệt hoá của tế bào. Như vậy, sản phẩm của proto- oncogen điều hoà sự sinh trưởng và phân chia bình thường của tế bào. Các protein đó làm lành vết thương, kích thích sự sinh trưởng các mô và các cơ quan ở giai đoạn bào thai và khi trưởng thành thì có thể không làm việc nữa. Trên thực tế các proto - oncogen hầu như liên quan đến tất cả các phân tử tham gia vào hệ thống tín hiệu tế bào như các protein tiết, thụ thể xuyên màng, gen điều hoà.v.v.

Oncogen

Proto-oncogen được hoạt hoá thành oncogen bởi những con đường khác nhau như cài thêm các promotor, các enhancer, chuyển vị nhiễm sắc thể, khuếch đại gen, đột biến điểm.

Hình: Cách biến đổi proto - oncogen thành oncogen.

Proto - oncogen	Oncogen	Ung thư do vi rut gây ra
Protein kinase	abl	Ung thư máu tế bào tiền B
Protein kinase	erl -B	Ung thư hồng cầu, u tế bào sợi
Protein kinase	src	Sarcoma

Bảng: Sự liên quan giữa proto-oncogen và oncogen ở một số ung thư.

Cơ chế hoạt động của oncogen

Hoạt động như các sản phẩm chuyển hoá nội bào tham gia vào sự kiểm soát sinh trưởng. Ví dụ protein src hoạt động như tyrosin kinase, protein ras như là chất kích hoạt adenyl cyclase. Các sản phẩm này đều ảnh hưởng đến quá trình kiểm soát phân chia tế bào liên quan quá trình phosphoryl hoá những protein tham gia (phosphoryl hoá cdk1 ở gốc Thr 161.

Bắt chước hoạt động của các yếu tố sinh trưởng (grow factors): Erythropoietin, IL-1, IL-2, EGF.v.v.

Bắt chước hoạt động của các thụ thể với yếu tố sinh trưởng nào đó.

Ngày nay người ta đã chứng minh được các yếu tố sinh trưởng và các oncogen có tác dụng hổ tương trong một số con đường

Các gen ức chế ung thư

Khái niệm

Gen ức chế sinh ung thư là gen điều hoà sự phân chia tế bào bằng cách làm chậm sự phân bào, sửa chữa các sai sót của DNA, lệnh cho tế bào chết đi (apoptosis). Khi gen này bị đột biến (đột biến mắc phải) hay không có (di truyền) thì tế bào có thể tăng sinh không kiểm soát được, từ đó đưa đến ung thư. Sự phát hiện ra nó giúp hiểu biết các cơ chế phân tử  sự biến chuyển ác tính của tế bào. Ngoài ra, có thể gen p53 bị khoá do methyl hoá quá mức ở promoter, cũng làm thuận lợi cho ung thư phát triển.

Hiện nay, người ta xác định khoảng 30 gen ức chế sinh ung thư, trong đó có BCRA1, BCRA2, p53.v.v. Gen p53 mã cho protein 53.

Gen p53

Gen p53 nằm trên nhiễm sắc thể 17, sản phẩm của gen có TLPT là 53kDa, p53 liên kết với những protein khác nhau của vi rút hình thành phức hợp không hoạt động, do đó vi rút có thể ức chế p53 để sinh ung thư. p53 liên kết với những đoạn đặc hiệu trong ds DNA : (1) làm cho DNA bị gãy trong quá trình phát triển và phân chia tế bào (2) ngăn cản sự khuếch đại không có quy tắc (3) ngăn cản biến dị DNA (4) đưa tế bào vào sự phá huỷ đã được chương trình hoá. Sự chết đã được chương trình hoá (apoptosis xảy ra bình thường ở bào thai, phát triển, cả khi trưởng thành. Sự hư hỏng apoptosis có thể làm cho tế bào sống sót không thích hợp và phát triển thành tế bào ung thư, ức chế sự chết tế bào này bởi các nguyên nhân làm đột biến gen p53 có thể dẫn đến ung thư. Ngoài ra, p53 có thể tổng hợp ra p21 là một protein làm ức chế protein kinase phụ thuộc cyclin (cdk). Do đó làm cho tế bào không qua được điểm kiểm soát trong chu kỳ phân chia tế bào

Những đột biến p53 dễ gặp trong một số ung thư người như ung thư đại tràng (70%), ung thư vú 40%), ung thư phổi 50%)

Gen nhận biết các DNA bị tổn thương và gen sửa chữa DNA tổn thương

Khi các gen này bị mất chức năng hay đột biến cũng gây ung thư, nghĩa là trong điều kiện hoạt động bình thường các gen này có vai trò ức chế ung thư phát triển thông qua các sản phẩm của chúng là các enzym hoặc các protein hoạt tính.